主述:体检发现肝右叶巨大占位一周查体:皮肤巩膜无黄染,腹平软,无压痛反跳痛,Murphy征阴性,肝区无叩击痛,双下肢无水肿,余未见阳性体征既往:1周前摩托车撞伤病史辅助检查化验检查:WBC:5.46x109/LRBC:3.7x1012/L华中科技大学同济医学院附属同济医院肝胆外科张伟PLT:128 x109/LALT:17U/LAST:21U/LALB:39.3g/LTB:6.5 umol/L上腹部增强CT肝右叶大片不规则肿块(11 7.3cm),考虑血管瘤可能MR平扫+弥散+灌注肝右叶肿块影(11.7x7.3x11.3cm),考虑血管瘤可能手术时间:260分钟,术中出血:200ml,术后8天出院。该手术视频收录于强生iSurgery手术直播平台:https://mp.weixin.qq.com/s/_oEZHZuzOA-jR4xcEdxbcQ
前言胆道恶性肿瘤(BTC)是一类较为少见但异质性很强的恶性肿瘤,近年来在全球的发病率呈上升趋势[1]。绝大多数病人在确诊时已是晚期,预后极差。近十年来,晚期BTC系统治疗进展缓慢,一线标准治疗化疗给病人带来的获益十分有限,中位总生存时间不到1年[2],临床亟待新的治疗方案。随着免疫治疗的兴起,以免疫节点抑制剂为代表的免疫治疗在多个瘤种获批适应症,在BTC领域的探索也取得了很大的进展,逐渐成为BTC治疗的新思路。现有幸邀请到华中科技大学同济医学院附属同济医院肝脏外科中心张伟教授对BTC目前免疫治疗的进展进行分享,以期未来能在BTC的治疗中探索更多更有效的治疗方案,造福更多的BTC病人。 您能谈下胆道恶性肿瘤(BTC)目前的流行病学和预后的现状吗?胆道恶性肿瘤(BTC)是异质性很强的一类恶性肿瘤,根据肿瘤发生的位置不同,可分为胆囊癌(GBC)和胆管癌(CCA),胆管癌根据解剖位置的不同,又可分为肝内胆管癌(iCCA)、肝门部胆管癌(pCCA)和远端胆管癌(dCCA)。目前,胆管癌(CCA)的发病率居全球消化系统恶性肿瘤的第6位、肝胆系统恶性肿瘤的第2位,占全部消化系统恶性肿瘤的3%[1]。高收入国家胆管癌的发病率较低(0.35例/10万-2例/10万每年),而在泰国和中国地区的发病率可为此40倍。来自欧美等国的数据显示,在过去的30年间,肝内胆管癌发病率呈上升趋势,从0.1/10万上升至0.6/10万[3]。BTC病人整体预后情况不佳,生存率较低。手术切除仍是治疗BTC的主要方法,给早期病人提供了治愈的机会。肝内胆管癌中大约20%-30%病人能接受切除术[4]。对于70%-80%局部不可切除或远处转移性病人,既往化疗是主要的治疗手段,标准的一线治疗方案为吉西他滨联合顺铂(GC方案),但化疗给病人带来的获益十分有限,中位总生存时间约为1年[2],临床亟待新的治疗方案来延长病人生存。免疫治疗在晚期BTC领域初现曙光,请您介绍下目前晚期BTC免疫治疗都取得了哪些进展?近些年,以免疫节点抑制剂为代表的免疫治疗在各瘤种广泛探索和应用,在BTC领域免疫治疗也初现曙光。BTC整体呈现抑制的免疫微环境,这也为免疫治疗在BTC的应用奠定了基础[5、6]。BTC的免疫治疗方法主要包括:免疫节点抑制剂(ICIs)、肿瘤疫苗及过继细胞治疗等。其中免疫节点在肿瘤细胞逃逸过程中发挥关键角色,对其研究最多,也最深入。目前最主要的免疫节点研究靶点是PD-1、PD-L1、CTLA-4。免疫节点抑制剂的单药与联合治疗在BTC均有探索。既往一些I/II期的小样本的研究数据显示,免疫单药在二线及后线不可切除/晚期BTC病人中,ORR在3%~20%之间,中位PFS为1.4~3.7个月,中位OS为4.6~14.2个月[7-9]。有研究显示免疫单药在经治晚期高度微卫星不稳定/错配修复缺陷(MSI-H/dMMR)的胆管癌病人的探索显示出更好的疗效[10]。但总的来说,目前免疫单药主要用于晚期BTC病人的二线及后线治疗,且多为I/II期探索,证据级别低,疗效也非常有限。那也提示我们,就像肝癌和其他瘤种一样,是否联合其他治疗会进一步提高疗效,数据更值得期待了?■免疫联合化疗的探索:正如前面提到的,基于ABC-02研究的结果,在过去吉西他滨联合顺铂的双药联合化疗方案是晚期BTC病人的一线标准治疗方案,但是化疗带给病人的获益仍十分有限,在该研究中,吉西他滨联合顺铂组的中位OS不足一年,仅为11.7个月[2]。从机制上来说,包括吉西他滨和顺铂在内的一些化疗药物,和免疫治疗具有协同作用,可通过直接的免疫刺激、改善免疫抑制微环境以及增强免疫原性的机制来调控免疫系统,两者联合可进一步提高疗效[11、12]。在一项32例的II期小样本单臂的临床研究中,纳武利尤单抗联合GC方案治疗晚期BTC的结果显示:ORR为55.6%、中位PFS为6.1个月、中位OS为8.5个月[13]。该研究在有效率上显示出不错的疗效。2022ASCOGI上公布了TOPAZ-1研究的结果,该研究是首个免疫联合化疗对比化疗取得阳性结果的III期临床研究,也标志着免疫治疗在BTC领域迎来了新的突破。TOPAZ-1共纳入685例不可切除性、局部晚期或转移性BTC病人,实验组予以度伐利尤单抗联合GC方案治疗8个周期,后予以度伐利尤单抗维持至进展,对照组则予以GC方案化疗8个周期,研究的主要终点为OS。结果显示,与单独化疗相比,度伐利尤单抗联合化疗组,将病人的死亡风险降低了20%(HR=0.80;95%CI,0.66-0.97;P=0.021),中位OS在实验组和对照组分别为12.8个月vs11.5个月[14]。今年的美国癌症研究协会年会(AACR)大会上,又公布了帕博利珠单抗联合化疗一线治疗晚期BTC的KEYNOTE-966研究的结果。同样,KEYNOTE-966也是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究,旨在评估帕博利珠单抗联合标准化疗对比单纯化疗作为晚期BTC一线治疗的疗效和安全性,研究的主要终点为OS。该研究招募了更大样本量的病人,1069例不可切除、局部晚期或转移性BTC病人1:1随机到实验组和对照组,实验组予以帕博利珠单抗联合GC方案治疗8个周期,后予以帕博利珠单抗+吉西他滨维持至进展,对照组则予以GC方案化疗8个周期,后予以吉西他滨维持治疗至进展[15]。在化疗的基础上联合免疫节点抑制剂可提高晚期BTC病人的生存,也进一步夯实了免疫联合化疗在晚期BTC病人的地位,改变了晚期BTC病人的治疗格局。但两个研究在入组病人的特征、干预方式以及实验结果上也存在一定的差异,这些差异也会给我们临床用药带来很多的思考,比如我们可以看到在两个研究中,都入组了更多的肝内胆管癌病人,两个研究的亚组分析,也都看到了肝内胆管癌获益更明显的趋势,这是否能提示肝内胆管癌更能从免疫治疗当中获益?还是由于两个研究入组的肝外胆管癌和胆囊癌的病人人数较少,在亚组分析时产生了偏倚?都有待两个研究后续更深入的进一步分析。免疫联合化疗虽然较单纯化疗显著改善了病人的OS,但是我们也可以看到两个研究均只将病人的中位OS提高了不足两个月的时间,包括客观缓解率也在不足30%的水平,是远远不能满足临床需求的。基于此,也有很多学者在BTC领域开展了更多联合治疗的探索,比如免疫联合靶向治疗、双免疫,甚至免疫联合化疗再联合靶向的探索,以期能提高更大的疗效。■免疫联合靶向治疗±化疗的探索:我们都知道,帕博利珠单抗联合仑伐替尼在多个瘤种都有探索,在BTC领域既往也有一些小样本量的探索[16、17]。另外,在一项单臂II期临床研究当中,纳入了30例不可切除的局部晚期或转移性肝内胆管癌(ICC)病人,特瑞普利单抗联合GEMOX方案和TKI的三联四药联合方案一线治疗晚期ICC病人,显示出显著的疗效,ORR达80%,DCR达93.3%[18]。目前该方案在晚期ICC开展的III期临床研究正在入组当中(NCT05342194),我们也期待该研究的结果。今年的ASCOGI上公布了Ⅱ期研究IMbrave151的结果,纳入了162例晚期BTC病人,旨在评估阿替利珠单抗联合GC方案,联合或不联合贝伐珠单抗的疗效及安全性。病人一组予以阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+GC方案治疗8个周期,后予以阿替利珠单抗+贝伐珠单抗维持治疗至疾病进展,一组予以阿替利珠单抗+GC方案治疗8个周期,后予以阿替利珠单抗单药维持治疗至疾病进展。从这个研究的结果我们可以看到,在免疫联合化疗的基础上,再加用抗血管生成的药物,两组的ORR分别为24.1%vs25.3%,mPFS在四药组较三药组有提高,但也非常接近,分别为8.3vs7.9个月(HR=0.76),mOS的数据有待进一步的随访[19]。因此在有限的探索中,并不是所有的研究都显示了这种叠加治疗会带来更多的获益。我们在临床对于肝内胆管癌的病人,也会根据病人的情况来选择这种三联四药的方案,并且有观察到转化成功的病人,进行了降期后的手术切除,安全性整体可耐受。当然这些方案的选择还是需要谨慎对待的,我们需要兼顾到疗效和安全性,也期待日后能有更多高级别的证据来支持临床使用。■双免联合治疗的探索:双免联合治疗目前来说也还比较有限。在一项前瞻性单臂的II期非随机临床研究中,探索了纳武单抗+伊匹单抗治疗晚期BTC的疗效及安全性。纳入了39例病人,大多数既往接受过全身治疗(n=33例),整体ORR为23%,中位PFS为2.9个月,中位OS为5.7个月[20]。在另一项I期研究中,探索了度伐利尤单抗单药或者度伐利尤单抗+替西木单抗二线治疗BTC的疗效和安全性,双免联合治疗组65例病人,部分缓解率(PR)为10.8%、中位OS为10.1个月[21]。双免联合在晚期BTC的作用仍待进一步研究证实。除免疫节点抑制剂外,其它的免疫治疗方法如肿瘤疫苗及过继细胞治疗等。这些治疗目前仍处于初步探索阶段,值得关注和期待[22]。您觉得哪些因素可以指导BTC的免疫治疗?未来会有怎样的发展趋势?我们可以看到,对于晚期BTC病人,无论是免疫单药还是联合治疗给病人带来的肿瘤应答及生存获益仍是十分有限的,仍不能满足临床的需求。对于未来,免疫治疗在BTC病人治疗的探索,我认为主要包括以下三个方面:首先,临床急需能够预测免疫治疗应答的生物标志物。但很遗憾的是,目前在晚期BTC病人中,还没有找到很好的预测免疫治疗应答的生物标志物。我们在TOPAZ-1及KEYNOTE-966这两项大型的III期RCT研究目前公布的亚组分析来看,并没有看到PD-L1的表达和疗效的相关性。其他的标志物如肿瘤突变负荷(TMB)、微卫星高度不稳定(MSI-H)、错配修复缺陷(dMMR)和DNA损伤修复(DDR)基因突变,对BTC的疗效预测价值也有待进一步验证。TMB作为BTC疗效预测的指标证据还非常有限,在一项报告中,三名通过免疫治疗获得PR或CR的BTC病人均为TMB高(TMB≥7.1)的情况[23]。但在后续的几项研究中并未看到TMB和疗效的相关性[22]。关于MSI-H/dMMR的预测价值,目前可用的数据也很少,在一项II期临床研究中专门纳入了MSI-H/dMMR的晚期实体瘤病人,其中胆管癌病人22例,在这部分病人中看到了更好的ORR及mOS数据[10]。MSI-H/dMMR在免疫治疗疗效的预测是有意义的,但是目前BTC病人MSI-H/dMMR的比率在各项研究中报道的并不一致,在既往的研究中,也看到有免疫单药治疗后有反应的病人均为MSS型,而且随着联合治疗的发展,可能需要更多的探索来证实[23]。因此目前我们还很难说在BTC中能找到一个很好的预测疗效的标志物,这也是BTC这种治疗选择有限的侵袭性恶性肿瘤未来最迫切需要落实的方向。其次,我们都知道BTC存在一些基因的改变,包括FGFR2的融合/突变、IDH1/2突变、BRAF和ERBB2(HER2)突变等,目前在晚期BTC二线及后线治疗中,也有一些可用的靶向治疗药物,但是绝大多数靶点是没有可针对的药物的,我们在一线治疗当中,还是会以免疫联合化疗的方式为主。那么对于这部分有特定基因改变的病人,免疫治疗是否有效?免疫微环境又是什么样子的,目前我们还是知之甚少的。现也有学者针对BTC分子定义亚群的免疫微环境探索,例如有文献报道发现IDH1突变的BTC中巨噬细胞的M2极化增强,以及伴有FGFR2融合或重排的BTC中低免疫浸润[24],这也提示将靶向抑制这些特定驱动因子的药物和免疫治疗相结合,有可能重塑肿瘤免疫微环境,进一步提高免疫治疗的疗效。我认为这是一个值得去探索的方向。另外基因突变能否作为免疫治疗疗效的预测因素,帮助我们筛选出免疫治疗敏感的病人?有学者探索,在一项纳入了98例有NGS测序数据的BTC病人,其中34例一线接受了卡瑞利珠单抗联合吉西他滨和奥沙利铂(GEMOX)治疗,研究发现,TP53和KRAS是BTC的高频突变基因,两个基因的共突变与BTC更好的免疫应答相关[25]。但是我们在TOPAZ-1的亚组分析中,看到一些基因突变型和野生型病人的生存存获益是相似的[26],未来也希望看到KEYNOTE-966研究更多这方面的数据的披露,同时也是值得我们去探索的一个有前景有意义的方向。最后,我认为未来需要去探索更多的免疫联合治疗方式,比如和局部治疗的联合,和肿瘤疫苗的联合,和针对特异靶点的药物联合等等,也可能是提高晚期BTC疗效的有效方式[27]。总体来说,BTC是一种恶性程度高的癌种,虽然整体发病率低,但预后差。对于晚期病人来说,免疫治疗已经取得了一定的突破。但是目前对于免疫治疗的合理应用仍需要不断探索,寻找敏感的生物标志物指导免疫治疗的应用,以及更多的免疫联合治疗方式可能是未来优化治疗方案的重点探索方向。参考文献1.中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会,中华医学会肠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